Klorokuin
Klorokuin adalah agen antimalaria
prototipikal dengan mekanisme yang tidak dipahami dengan baik. Klorokuin adalah
4-aminoquinolin dengan antimalaria dan anti inflamasi. Klorokuin adalah
aminoquinolin yang digunakan untuk pencegahan dan terapi malaria.
Mekanisme kerja plasmodisidal klorokuin
tidak sepenuhnya pasti. Klorokuin berikatan dengan heme (atau FP) untuk
membentuk apa yang dikenal sebagai kompleks FP-Klorokuin; kompleks ini sangat
beracun bagi sel dan mengganggu fungsi membran. Mekanisme kerja
Antiprotozoal-Malaria mungkin didasarkan pada kemampuan klorokuin untuk
mengikat dan mengubah sifat-sifat DNA. Klorokuin juga dibawa ke dalam vakuola
makanan asam dari parasit di eritrosit sehingga meningkatkan pH vesikel asam,
mengganggu fungsi vesikel dan mungkin menghambat metabolisme fosfolipid.
Struktur
Klorokuin
Studi pada tikus hamil menunjukkan bahwa
klorokuin siap melintasi plasenta, terakumulasi secara selektif dalam struktur
melanin mata janin, dan ditahan dalam jaringan okular selama 5 bulan setelah
obat dikeluarkan dari bagian tubuh lainnya. Toksisitas obat antimalaria
bervariasi karena perbedaan dalam struktur kimia senyawa ini. Komplikasi
jantung luar biasa dalam terapi klorokuin jangka panjang; gagal jantung
kongestif dan kardiomiopati restriktif dapat terjadi, tetapi gangguan konduksi
lebih sering terjadi.
Semua bahan kimia dan reagen yang
digunakan dalam sintesis adalah dari tingkat sintetis yang diperoleh dari Acros
Organic, Merck dan Rankem. Perantara primer pada reaksi dengan metana sulfonil
klorida menghasilkan pembentukan ester sulfonat sebagai peralihan sekunder.
Skema
I dari sintesis “klorokuin terbalik”
Skema
II dari sintesis “klorokuin terbalik”
Sintesis intermediet primer 1. Campuran 4,7-dikloroquinolin (4,95 g,
0,025 mol) dan etanolamin (15,27 g, 15,0 mL, 0,25 mol) dipanaskan dengan
mengaduk pada 130 - 140°C selama 24 jam. Penyelesaian reaksi dikonfirmasi oleh
TLC. Setelah dingin, campuran dituangkan ke dalam air (150 mL) dan disaring.
Setelah pengeringan udara, padatan direbus dalam metanol (100 mL), dibiarkan
dingin hingga suhu kamar dan kemudian didinginkan dalam es. Padatan disaring
dan kemudian dicuci dengan sejumlah kecil metanol dingin untuk menghasilkan zat
intermediet primer 1 sebagai padatan putih; hasil, 60%; mp 208 – 210°C; Rf,
0.66 (DCM – metanol, 7:3); IR(ν, cm-1): 3058 (C-H, regangan sp2),
850 (C-H, tekuk sp2), 2918 (C-H, regangan sp3), 1433
(C=C, regangan cincin), 1612 (C=C, tekuk cincin), 3136 (O-H, regangan), 1137
(C-O, regangan), 1334 (C-N, regangan), 3301 (N-H, regangan), 802 (C-Cl,
regangan).
Sintesis intermediet primer 2. Campuran 4,7-dikloroquinolin (25,35 g,
0,128 mol) dan 3-aminopropanol (120 mL, 1,57 mol) dipanaskan dengan mengaduk
pada 130 - 140°C selama 24 jam. Penyelesaian reaksi
dikonfirmasi oleh TLC. Setelah pendinginan, reaksi
dituangkan ke dalam air (500 mL), disaring, dan dicuci dengan air. Residu padat dikeringkan dengan udara dan kemudian direbus dalam etil
asetat (250 mL) untuk menghasilkan zat intermediet primer 2 sebagai padatan
putih; hasil, 80%; mp 100 – 105°C; Rf, 0.70 (DCM –
metanol, 7:3); IR (ν ,cm-1): 3205 (C-H, regangan sp2),
854 (C-H, tekuk sp2), 2893 (C-H, regangan sp3), 1585
(C=C, regangan cincin), 3240 (O-H, regangan), 1139 (C-O, regangan), 1280 (C-N, regangan),
3371 (N-H, regangan), 800 (C-Cl, regangan).
Sintesis intermediet sekunder 1. Untuk suspensi primer intermediet 1
(1,5 g, 6,7 mmol) dalam DCM anhidrat (25 mL) di bawah atmosfer nitrogen
ditambahkan trietilamina (2 mL, 14,3 mmol). Campuran
didinginkan di bawah 0°C. Metanesulfonil klorida (0,57
mL, 7,41 mmol) ditambahkan secara perlahan, menjaga suhu di bawah 5°C, dan
campuran diaduk dalam penangas dingin selama 2 jam dan kemudian ditambahkan ke
larutan NaHCO3 jenuh (100 mL). Lapisan organik
dipisahkan dan dicuci dengan larutan NaHCO3 jenuh (25 mL). Lapisan berair gabungan diekstraksi dengan DCM (2 x 20 mL). Ekstrak organik gabungan diuapkan untuk meninggalkan intermediet
sekunder 1 sebagai padatan putih; hasil, 30%; mp
135 – 140°C; Rf, 0.63 (DCM – metanol, 7:3); IR (ν, cm-1): 3056 (C-H,
regangan sp2), 842 (C-H, tekuk sp2), 2929 (C-H, regangan
sp3), 1433 (C=C, regangan cincin), 1612 (C=C, tekuk cincin), 1334
(C-N, regangan), 3280 (N-H, regangan), 763 (C-Cl, regangan), 1170 (S=O, regangan
simetris), 1344 (S=O, regangan asimetris).
Sintesis intermediet sekunder 2. Untuk suspensi primer intermediet 2
(0,5 g, 2,1 mmol) dalam THF anhidrat (10 mL) di bawah atmosfer nitrogen
ditambahkan trietilamina (0,66 mL, 4,2 mmol). Campuran
didinginkan di bawah 0°C. Metansulfonil klorida (0,17 mL,
2,2 mmol) ditambahkan secara perlahan, menjaga suhu di bawah 5°C dan reaksi
diaduk dalam penangas dingin selama 45 menit. Setelah
pengenceran dengan larutan NaHCO3 jenuh (20 mL), reaksi diekstraksi
dengan eter (20 mL kemudian 2 x 10 mL). Ekstrak organik
dikeringkan di atas MgSO4, disaring dan diuapkan untuk meninggalkan intermediet
2 sebagai padatan putih; hasil, 35%; mp 145 –
150°C; Rf, 0.66 (DCM – metanol, 7:3); IR (ν, cm-1): 3058 (C-H, regangan
sp2), 842 (C-H, tekuk sp2), 2929 (C-H, regangan sp3),
1433 (C=C, regangan, cincin), 1612 (C=C, tekuk cincin), 1334 (C-N, regangan),
3280 (N-H, regangan), 768 (C-Cl, regangan), 1175 (S=O, regangan simetris), 1362
(S=O, regangan asimetris).
Sintesis intermediet tersier 1. 4,4'-dimetilbenzofenon (0,019 mol, 4
g) dilarutkan dalam toluena (100 mL). Ditambahkan 4-Aminopiperidin
(0,019 mol, 1,9 g, 2 mL) dan diikuti oleh asam p-toluenesulfonat (0,3 g). Campuran dipanaskan
hingga refluks selama 3 hari dengan Dean-Stark
Trap untuk menghilangkan air. Setelah mendinginkan
campuran sampai suhu kamar, toluena dihilangkan dengan tekanan rendah untuk
meninggalkan bubuk kasar berwarna putih yang digunakan tanpa pemurnian lebih
lanjut.
Sintesis intermediet tersier 2. 4,4'-diklorobenzofenon (0,0319 mol, 8
g) dilarutkan dalam toluena (200 mL). Ditambahkan 4-Aminopiperidin
(0,0319 mol, 3,2 g, 3,5 mL) dan diikuti oleh asam p-toluenesulfonat (0,3 g). Campuran
dipanaskan hingga refluks selama 3 hari dengan Dean-Stark Trap untuk menghilangkan air. Setelah
pendinginan campuran hingga suhu kamar, toluena dihilangkan dengan tekanan
rendah untuk menghilangkan kristal kasar berwarna putih yang digunakan tanpa
pemurnian lebih lanjut.
Sintesis 7-kloro-N-(2-(4-(di-p-tolilmetilenamino)
piperidin-1-il) etil) quinolin-4-amina (senyawa 1). Intermediet tersier 2 (0,01 mol, 2,92
g) dilarutkan dalam asetonitril (40 mL) dan kemudian ditambahkan
zat intermediet 1 (0,008 mol, 2,4 g) dan kalium karbonat (3 g). Campuran diaduk pada suhu 70°C selama 2 hari. Setelah
pendinginan campuran hingga suhu kamar, ditambahkan air (100 mL) dan campuran
diaduk selama 30 menit. Padatan yang diendapkan disaring,
dicuci dengan air dan direkristalisasi dari heksana untuk menghasilkan bubuk
putih; hasil, 25%; mp 82 – 87°C; Rf, 0.53 (DCM –
methanol, 7:3); IR (ν, cm-1): 3033 (C-H, regangan sp2),
842 (C-H, tekuk sp2), 2918 (C-H, regangan sp3), 1485
(C=C, regangan cincin), 1604 (C=C, tekuk cincin), 1294 (C-N, regangan), 3272
(N-H, regangan), 678 (N-H, wagging), 1554 (N-H, tekuk), 1641 (N=C, regangan),
750 (C-Cl, regangan); 1H NMR (CHCl3-d; δ, ppm): 2.437 (12H, CH), 1.584 (2H, CH), 1.255(2H, CH), 7.285 –
7.258 (8H, Ar), 7.715 – 7.688 (5H, Q); spektrum massa (M/z): 497.28 (M+); C13 NMR (CHCl3-d; δ, ppm): 24.3, 31.6, 41.9, 47.7, 49.7,
53.4, 113, 119.7,122.5, 127.3, 129.4, 134.9, 136, 140.7, 148.2, 151.4, 154.5,
169.2; analisis unsur: C, 74.89; H, 6.67; Cl, 7.17; N, 11.19.
Sintesis 7-chloro-N-(3-(4-(di-p-tolilmetilenamino)
piperidin-1-il) propil) quinolin-4-amina (senyawa 2). Intermediet Tersier 2 (0,0013 mol, 0,39
g) dilarutkan dalam asetonitril (20 mL) dan kemudian ditambahkan zat
intermediet sekunder 2 (0,0013 mol, 0,42 g) dan kalium karbonat (0,6 g).
Campuran diaduk pada suhu 70°C selama 2 hari. Setelah pendinginan campuran hingga suhu kamar, ditambahkan air (100
mL) dan campuran diaduk selama 30 menit. Padatan yang
diendapkan disaring, dicuci dengan air dan direkristalisasi dari heksana untuk
menghasilkan bubuk putih; hasil, 30%; mp 78 –
83°C; Rf, 0.50 (DCM – metanol, 7:3); IR (ν, cm-1): 3028 (C-H, regangan
sp2), 842 (C-H, tekuk sp2), 2920 (C-H, regangan, sp3),
1485 (C=C, regangan cincin), 1604 (C=C, tekuk cincin), 1257 (C-N, regangan),
3276 (N-H, regangan), 678 (N-H, wagging), 1554 (N-H, tekuk), 1643 (N=C, regangan),
750 (C-Cl, regangan); 1H NMR (CHCl3-d; δ, ppm): 2.438 – 2.366 (12H, CH), 1.38 5(2H, CH), 1.221 (2H,
CH), 7.286 – 7.259 (8H, Ar), 7.715 – 7.688 (5H, Q); C13 NMR (δ,
ppm): 24.3, 27.2, 31.6, 43.2, 47.9, 50, 50, 51.8, 113, 119.7, 122.5, 127.3, 129.1,
129.4, 134.9, 136, 140.7, 148.2, 151.4, 54.5, 169.2; spektrum massa (M/z): 511.30 (M+); analisis
unsur: C, 74.87; H, 6.56; Cl, 7.11; N, 11.23.
a.
Sintesis
7-kloro-N-(2-(4-(di-p-tolilmetilamino) piperidin-1-il) etil) quinolin-4-amina
(senyawa 3).
Senyawa 3A (0,0060 mol, 0,3 g) dilarutkan dalam metanol (20 mL)
dan didinginkan dalam es. Ditambahkan natrium borohidrida
(0,002 mol, 0,08 g) dan campuran diaduk semalaman pada suhu kamar. Setelah penguapan metanol, residu diaduk dengan air (50 mL) selama 30
menit dan kemudian diekstraksi dengan DCM (3 x 20 mL). Ekstrak
dicuci dengan air, dikeringkan dengan magnesium sulfat dan diuapkan untuk
menghasilkan kristal yang tidak berwarna; hasil, 80%;
mp 62 – 67°C; Rf, 0.51 (DCM – methanol, 7:3); IR (ν,cm-1): 3020
(C-H, regangan sp2), 854 (C-H, tekuk sp2), 2862 (C-H,
regangan sp3), 1242 (C-N, reganga), 3299 (N-H, regangan), 678 (N-H,
wagging), 756 (C-Cl, regangan); 1H NMR (CHCl3-d; δ, ppm): 2.322, 2.123, 2.112 (12H,
CH), 1.555 (2H, CH), 1.256 (2H, CH), 7.145 – 7.118 (8H, Ar), 7.265 – 7.251 (5H,
Q), 5.781 (1H, NH], C13 NMR (δ, ppm): 24.3, 31.1, 47.7, 49.5, 49.5,
52.5, 53.4, 58.9, 113, 119.7, 122.5, 127.3, 128.2, 129.6, 134.9, 135.9, 139.8,
148.2, 151.4, 154.5; spektrum massa (M/z):
498.24 (M+); analisis unsur: C, 74.56; H, 7.01; Cl, 7.05; N, 11.19.
b.
Sintesis
N-(2-(4-(bis-(4-klorofenil) metileneamino) piperidin-1-yl) etil) 7-kloroquinolin-4-amine
(senyawa 5).
Intermediet Tersier 3 (0,009 mol, 3 g) dilarutkan dalam
asetonitril (50 mL) dan kemudian ditambahkan zat intermediet sekunder 1 (0,009
mol, 2,78 g) dan kalium karbonat (2,5 g). Campuran diaduk
pada suhu 70°C selama 2 hari. Setelah pendinginan
campuran hingga suhu kamar, ditambahkan air (100 mL) dan campuran diaduk selama
30 menit. Padatan yang diendapkan disaring, dicuci dengan
air dan direkristalisasi dari heksana untuk menghasilkan bubuk putih; hasil, 20%; mp 115 – 120°C; Rf, 0.73 (DCM - metanol, 7:3); IR (ν,cm-1):
3055 (C-H, regangan sp2), 848 (C-H, tekuk sp2), 2923
(C-H, regangan sp3), 1485 (C=C, regangan cincin), 1581 (C=C, tekuk
cincin), 1247 (C-N, regangan), 3278 (N-H, regangan), 732 (N-H, wagging), 1554
(N-H, tekuk), 754 (C-Cl, regangan), 806, 827 (p-C-Cl, regangan); 1H
NMR (CHCl3-d; δ, ppm):
2.380 (4H, CH), 1.584 (2H, CH), 1.255 (2H, CH), 7.285 – 7.258 (8H, Ar), 7.715 –
7.688 (5H, Q); C13NMR (δ, ppm) 31.6, 41.9, 47.7, 49.7, 53.4, 113, 119.7,
122.5, 127.3, 129.4, 130.6, 134.9, 136.6, 137.1 148.2, 151.4, 154.5, 169.2;
spektrum massa (M/z): 537.18 (M+);
analisis unsur: C, 64.69; H, 5.02; Cl, 19.75; N, 10.38.
c.
Sintesis
N-(3-(4-(bis(4-klorofenil) metilenamino) piperidin-1-il) propil) 7-klorokuinolin-4-amina
(senyawa 6).
Intermediet Tersier 2 (0,0012 mol, 4 g) dilarutkan dalam
asetonitril (40 mL) dan kemudian ditambahkan zat intermediet sekunder 2 (0,012
mol, 3,78 g) dan kalium karbonat (5 g). Campuran diaduk
pada suhu 70°C selama 2 hari. Setelah pendinginan
campuran hingga suhu kamar, ditambahkan air (100 mL) dan campuran diaduk selama
30 menit. Padatan yang diendapkan disaring, dicuci dengan
air dan direkristalisasi dari heksana untuk menghasilkan bubuk putih; hasil, 35%; mp 100 – 105°C; Rf, 0.66 (DCM – metanol, 7:3); IR (ν,
cm-1): 3018 (C-H, regangan sp2), 850 (C-H, tekuk sp2),
2920 (C-H, regangan sp3), 1485 (C=C, regangan cincin), 1585 (C=C,
tekuk cincin), 1245 (C-N, regangan), 3280 (N-H, regangan), 715 (N-H, wagging),
1554 (N-H, tekuk), 752 (C-Cl, regangan), 804, 831 (p-C-Cl, regangan); 1H
NMR (CHCl3-d; δ, ppm): 2.350(12H,
CH), 1.559 (2H, CH), 1.255(2H, CH), 7.487 – 7.459 (8H, Ar), 7.742 – 7.714 (5H,
Q); C13NMR (δ, ppm): 31.6, 43.2, 47.9, 50, 51.8, 113, 119.7, 122.5,
127.3, 129, 130.6, 134.9, 136.6, 148.2, 151.4, 154.5, 169.2; spektrum massa (M/z): 551.21 (M+); analisis
unsur: C, 65.23; H, 5.28; Cl, 19.23; N, 10.09.
Sumber :
·
Sharma, R. Tiwari, A. & Parate,
Anupama. 2015. Synthesis Of New Klorokuin Derivates As Antimalarial Agents. Pharmaceutical Chemistry Journal, 49 (8),
537 – 542
Tidak ada komentar:
Posting Komentar